Speciallæge, professor. dr.med. Mogens Dam

Medikamenter mod epilepsi (Antiepileptika) - en samlet beskrivelse

• Generelt

Målet med al epilepsibehandling er at opnå fuldstændig anfaldsfrihed uden bivirkninger!

Flere nye medikamenter mod epilepsi er tæt på at komme på markedet, og en del er under udvikling. Ved valg af antiepileptikum vil man altid søge at bruge det medikament, der virker bedst med så få bivirkninger som muligt. 

Bivirkningerne kan enten være allergiske med hududslet eller blot betinget af, at dosis er for høj. Ved de allergiske bivirkninger må behandlingen enten ændres til et andet medikament, eller der må foretages en desensibilisering, hvor man langsomt vænner organismen til det nye medikament, når huden er blevet helt intakt, hvorimod man kan nøjes med at sænke dosis ved de dosis­afhængige bivirkninger. 

Ved at måle koncentrationen af medicinen i blodet kan man finde ud af, om dosis er passende, idet koncentrationen i blodet skal sammenhol­des med den kliniske virkning af medikamentet. Blodprøverne skal altid tages inden første morgendosis, hvis medikamentet tages 2 eller flere gange i døgnet. Man må gerne spise sin morgenmad. Hvis medicinen kun tages een gang i døgnet, er det bedst at tage blod­prøven kort før medicinindtagelsen.

Mange nye antiepileptika har endnu ikke fået fastlagt noget terapeutisk niveau i blodet. Man vil derfor ikke få noget ud af, at bestemme koncentrationen i blodet. Disse præparater må styres alene ud fra de kliniske symptomer.

Hvis man har glemt at tage medicinen til sædvanlig tid, skal man tage de glemte tabletter, når man opdager forglemmelsen, også selv om det bliver oven i den næste dosis. Det er vigtigt, at man får den samme mængde medicin hver dag.

• Beskrivelse af de forskellige mediciner

Lamictal®

Lamotrigin virker sandsynligvis mest ved at påvirke natriumkanalerne i de enkelte nerveceller. På den måde minder det om oxkarbazepin (Trileptal®, Apydan®). Men på andre felter fungerer det anderledes, da det virker på anfald, hvor oxkarbazepin kun har en ringe eller ingen virkning.

Når man starter behandlingen, er det vigtigt, at man langsomt optrapper dosis for at nedsætte risikoen for allergisk hududslet. Hvis der kommer et kløende udbredt knoppet udslet, skal man straks standse behandlingen med dette medikament. Man må så bruge et andet medikament, indtil huden er blevet helt normal igen. På det tidspunkt kan man så begynde en desensibilisering, der består i at starte med en meget mindre dosis, gerne 5 mg hver anden dag i 14 dage, hvorefter man langsomt øger dosis på vanlig vis. På den måde kan langt de fleste (84%) tåle stoffet.

Indholdet af lamotrigin i blodet taget medicinfastende kan let bestemmes, men desværre har vi endnu ikke noget terapeutisk niveau, bestemt på videnskabelig sikker måde.

Bivirkningerne er meget få. Væsentligst i starten er en let hovedpine, som man ikke må behandle med Pamol®, Paracetamol eller Panodil®, da de nedsætter koncentrationen af lamotrigin. Ellers kan man bruge alle andre hovedpinemidler. Hovedpinen varer oftest kun 1 uge og svinder af sig selv. 

Den anden vigtige bivirkning er hududslettet. Hvis man fortsætter med at tage lamotrigin, når hududslettet har vist sig, kan det blive farligt, da man kan få angreb af slimhinder, lymfeknuder, feber, der må behandles under indlæggelse. Sjældnere ses hårtab og rysten på hænderne. Lamotrigin er nok det eneste middel mod epilepsi, der ikke sløver, eller kun meget lidt og da kun i meget store doser. 

Lamotrigin påvirker ikke p-pillen, og sandsynligvis er det et af de sikreste stoffer i tilfælde af graviditet med den laveste hyppighed af misdannelser. Helt sikker viden herom har man dog endnu ikke, da vi endnu mangler resultater fra store internationale undersøgelser. 

Keppra®

Det virker meget lovende, men kun få tusinde patienter har prøvet stoffet i dag, så sjældne bivirkninger kan endnu nå at vise sig . Keppra kom på markedet i Danmark i Januar 2001 med generelt tilskud fra den 22.01.01.

Bivirkningerne, der er svage og sjældne, er sløvhed, svimmelhed og træthed. De mindskes ved en langsom optrapning af dosis. Det er < 10% proteinbundet, hvilket vil sige at man undgår interaktioner på proteinbindingsniveauet. Maksimal plasmakoncentration opnås efter 0.6-1.3 timers forløb. Fødeindtagelse påvirker ikke optagelsen. Der er lineær farmakokinetik, hvilket vil sige, at en fordobling af dosis giver en fordobling af koncentrationen i plasma. Halveringstiden er 6-8 timer, men virkningen synes at holde sig i op til 30 timer. Det kan derfor doseres 2 gange dagligt .Hos ældre er halveringstiden 10-11 timer, afhængigt af nyrefunktionen. Hos børn mellem 6 og 12 års alderen er halveringstiden kun 6 timer. 66% udskilles uændret i urinen og 24% som inaktive metabolitter.

Ved dialyse fjernes Keppra® fra blodet. Det vil derfor være nødvendigt at give en ekstra dosis før og efter dialyse. Der foregår ikke nogen nedbrydning af stoffet i leveren. Det kan derfor gives til patienter med svær leverlidelse uden problemer. Der er ingen interaktioner med andre antiepileptika.

Trileptal® & Apydan®

Disse medikamenter er en videre udvikling af karbamazepin (Tegretol®). Det er lige så effektivt som karbamazepin, men det har færre bivirkninger. Det bruges til behandling af de samme typer anfald som karbamazepin, nemlig til behandling af generaliserede krampean­fald, samt simple og komplekse partielle anfald. 

Når man starter behandlingen, trapper man dosis op til fuld dosis i løbet af 7-10 dage. Man kan godt måle medikamentet i blodet, og vi har i dag en vis viden om, inden for hvilket koncentrationsområde, stoffet har bedst virkning (65-130 mikromol/l).

Hvis man skal skifte fra karbamazepin til oxkarbazepin, kan man gå direkte over fra det ene stof til det andet uden nogen form for optrapning, da de to stoffer er i familie med hinanden. Blot skal dosis af oxkarbazepin være 1.5 gange dosis af karbamazepin. Hvis man er overfølsom over for karbamazepin, vil man i 75% af tilfældene kunne tåle oxkarbazepin.

Oxkarbazepin påvirker næsten ikke nedbrydningen af andre stoffer i leveren, hvilket er en fordel, når man skal behandles samtidigt med andre antiepileptika. Den svagere indvirkning på leverens enzymer er nok også en af årsagerne til, at det giver færre bivirkninger end karbamazepin. Det kan dog gøre P-piller mindre effektive.

Man skal tage det i 2-3 daglige doser. De bivirkninger, der skyldes for høj dosis eller for hurtig optrapning er dobbeltsyn, usikker gang, svimmelhed, ­hovedpine, diarré og træthed. Der kan imidlertid også optræde bi­virkninger, der skyldes overfølsomhed eller allergi. Det drejer sig om hududslet, leverpåvirkning eller nedsat antal hvide blodlegemer. Hvis disse bi­virk­ninger kommer, må behandlingen afbrydes. Endelig kan man se vægtstigning som følge af væskeophobning i kroppen med nedsat koncentration af natrium. Ved at måle natrium i blodet, kan man finde ud af, om der er en væskeophobning. Denne bivirkning ses især hos personer med excessiv væskeindtagelse og hos de, der tager vanddrivende medicin

Orfiril Long®, Orfiril Retard®, Deprakine® Retard, Leptilan®

Disse mediciner bruges til behandling af en række forskellige epilepsityper, især de primært generaliserede, familiære, idiopatiske typer.  Det virker dog også på sværere typer epilepsi som f.eks. myoklon epilepsi, og det kan også virke på simple og komplekse ­ partielle anfald. Dette medikament virker både på kram­peanfald, myoklone anfald og  absencer. Ved såkaldt fotosensitiv epilepsi, dvs. epilepsi, hvor anfaldene udløses af blinkende lys, er valproat (indholdsstoffet) et af de mest effektive medikamenter.

Ved den retarderede form, der er lavet på en sådan måde, at stoffet langsomt afgives i tarmen over et helt døgn, kan man nøjes med at tage medicinen een gang i døgnet, f.eks. ved sengetid. Behandlingen startes med fuld dosis uden nogen optrapning.

Bivirkningerne kan være mavesmerter, selvom de er sjældne, når man  bruger Orfiril® Retard,  Orfiril® Long eller Deprakine® Retard. Almindelige Deprakine tabletter, som ikke er specielt tarmopløselige, bør ikke anvendes. Vægtstigning på 4-20 kg ses hos over halvdelen af de, der tager valproat. Den skyldes simpelt hen, at man spiser for meget. Valproat stimulerer appetitten. Man må da sørge for at spise mindre fedende retter, mindre portio­ner, og eventuelt gå på kur. Her kan det nytte at få råd af en diætassistent. Rysten på hænderne er en anden harmløs, men dog generende bivirkning. Den kan behandles ved at mindske dosis, hvis det er muligt. Kan man ikke det, må man behandle rysten med propranolol (Inderal®, Frekven®). Hårtab ses også, men sædvanlig­vis kommer håret igen. Menstruationerne kan forbigående ophøre i nogle måneder. Der kan komme væskefyldte blærer (polycystiske ovarier) på æggestokkene, hvilket muligvis er medvirkende til blødningsforstyrrelserne.

Alvorligst er leverlidelsen, som heldigvis også er sjælden. Den  kommer gerne inden for de første 6 måneder af behandlingen og viser sig ved kvalme, opkastninger, sløvhed, mavesmerter og diarré. Hvis  blodprøver bekræfter, at det er en leverpåvirkning, må man straks  ophøre med valproat behandlingen. Denne bivirkning ses især hos små børn i polyterapi på institutioner, men den kan også optræde hos voksne.

Valproat kan give misdannelser hos børn født af kvinder i behandling med stoffet. Det drejer sig om rygmarvsbrok, læbe- ganespalte og andre knoglemisdannelser. Det bør derfor ikke gives til fertile kvinder uden at man har diskuteret denne problematik, og det bør aldrig tages af kvinder, der planlægger graviditet!

Ligesom oxkarbazepin og karbamazepin er valproats sløvende virkning ikke så stor, selvom den er større end lamotrigins.

Valproat stimulerer ikke leverens enzymer. Svigt af p-piller under valproatbehandling kendes derfor ikke.

Valproat hæmmer nedbrydningen af fenemal og lamotrigin. Det kan give en kraftig stigning i blodet af disse stoffer, hvis man behandler med dem samtidigt.

Gabapentin® Parke-Davis

Gabapentin er et svagt virkende antiepileptikum med meget få bivirkninger. Virkningsmekanismen er stort set ukendt. Det virker på partielle anfald med eller uden sekundært generaliserede krampeanfald.

Halveringstiden er kun 5-7 timer, hvorfor det skal tages mindst 3 gange i døgnet. Det udskilles uomdannet i urinen, hvorfor man må sikre sig, at nyrefunktionen er normal ved start på behandling med dette stof.

Det tager kun 3 dage at nå op på fuld dosis. Stoffet har ingen interaktioner, bortset fra at midler mod for meget mavesyre kan nedsætte gabapentins virkning med op til 24%. Det er derfor velegnet til behandling af epilepsi hos ældre mennesker med epilepsi efter en blodprop eller en hjerneblødning, da de ældre ofte får flere andre medikamenter. Det er påfaldende frit for bivirkninger i almindelige doser, men ved store doser og ved nedsat nyrefunktion ses søvnighed, usikker gang, svimmelhed, træthed, hovedpine, kvalme og opkastninger.

Topimax®

Dette medikament har flere virkningsmekanismer. Det virker på GABA-receptorerne, det hæmmer udskillelsen af eksitatoriske neurotransmittorer, især glutamat, det virker på natrium-kanalerne og det er en kulsyreanhydraseinhibitor. 

Det virker mod simple og komplekse partielle anfald med eller uden krampeanfald og mod krampeanfald ved primært generaliseret epilepsi. Det virker også på myoklonier, f.eks. ved juvenil myoklon epilepsi. Endelig har det nogen virkning på Lennox-Gastaut syndrom. 

Halveringstiden er 20-30 timer, så man behøver kun at give det 1-2 gange i døgnet. Halveringstiden falder imidlertid ved samtidig indgift af karbamazepin, fenytoin, primidon eller fenemal. Det udskilles væsentligst gennem nyrerne. 

Bivirkningerne er sovende fornemmelse i arme og ben, vægttab, svimmelhed, træthed, usikker gang, forvirring og svækket koncentrationsevne. Sjældnere ses ophidselse, dårlig hukommelse, taleforstyrrelse, depression, dobbeltsyn og kvalme. Nyresten optræder hos ca. 3%. 

Topiramat indvirker kun på få medikamenter. Det kan gøre p-pillen ineffektiv. De andre medikamenter, der inducerer enzymerne i leveren som karbamazepin, fenytoin, primidon og fenemal nedsætter koncentrationen af topimax®.

Gabitril®

Dette antiepileptikum er dansk og blev lavet af NOVO Nordisk. Det forhandles nu af et andet firma. Det øger den hæmmende neurotransmitter, GABA, i hjernen ved at hæmme genoptagelsen af GABA fra synapserne. Selvom det har en kort halveringstid på 5-9 timer, behøver man kun at tage det 2 gange i døgnet, da virkningen er knyttet til GABA, der kun nedbrydes langsomt. 

Det virker på partielle anfald, både simple og komplekse, og på de sekundært generaliserede krampeanfald. 

For at undgå bivirkninger starter man med en lille dosis og trapper op hver uge til hver 14.dag. Man kender ikke noget terapeutisk niveau. 

Bivirkningerne er svimmelhed, træthed, hovedpine, rysten på hænderne, diarre og depression. 

Tiagabin påvirker ikke andre antiepileptika. P-pillesvigt er ikke beskrevet. De lever- inducerende antiepileptika nedsætter dets virkning.

Karbamazepin DAK, Nordotol®, Tardotol®, Tegretol®, Tegretol® Retard, Temporol® & Trimonil® Retard)

Alle de nævnte præparater indeholder karbamazepin, men de kan dog  godt være noget forskellige. F.eks. kan størrelsen af de enkelte  partikler være forskellig, hvilket kan påvirke optagelsen i tarmen. 

Tegretol® Retard, Tardotol® og Trimonil® Retard er lavet på en sådan måde, at de optages langsomt, med forskellig hastighed for de forskellige partikler. Det giver en meget konstant koncentration i blodet med færre bivirkninger. Det har desuden den fordel, at man kun behøver at tage det een eller to gange i døgnet. I dag bruger man praktisk taget kun karbamazepin i den retarderede form. 

Karbamazepin bruges til behandling af generaliserede krampean­fald,  samt simple og komplekse partielle anfald. Når behandlingen startes,  skal dosis altid trappes langsomt op, ellers får man med sikkerhed  mange bivirkninger.

Karbama­zepin sløver mindre end fenytoin, primidon og fenemal, men mere end keppra, oxkarbazepin og lamotrigin.  Karbamazepin kan gøre P-pillerne ineffektive pga en hurtigere nedbrydning af hormonerne i leveren. Man får mistanken, hvis der kommer pletblødning mellem menstruationerne. Abalgin® og Doloxene® (mod smerter) samt cimetidin (mod mavesår) bremser nedbrydningen af karbamazepin og kan derved give forgiftning med karbamazepin, hvis de indtages samtidigt.

Typen af bivirkninger er de samme som ved oxkarbazepin.

Sabrilex®

Det er meget effektivt til behandling af simple og komplekse partielle anfald med eller uden krampeanfald. Det virker også godt på infantile spasmer, en speciel svær børneepilepsi.

Det er særligt effektivt ved epilepsi, hvor man har en kendt årsag som f.eks. en tidligere blodprop, en svulst, et ar eller lignende. Det virker ved at  hæmme GABA-transaminasen og derved nedbrydningen af GABA. Når man har epilepsi, har man muligvis for lidt af dette stof. 

Det tages gerne 1-2 gange i døgnet. Man starter med 500 mg 2 gange i døgnet og stiger alt afhængigt af virkning eller bivirkninger. Man får sjældent meget ud af at stige til mere end 4-5 gram i døgnet.

Da man ikke har bestemt hvilken mængde, der skal være i blodet for at det virker, behøver man ikke kontrollere medicinen i blodet.

Bivirkningerne er døsighed, træthed, svimmelhed, depression, hovedpine og forvirring. Sjældnere kan man se, at man tager på i vægt eller får kvalme og diarré. Børn og ældre mennesker kan blive opgejlede, forvirrede og urolige. Den værste bivirkning er dog indskrænkning af synsfeltet, som ikke altid forsvinder igen, selv hvis man ophører med at tage præparatet. Denne bivirkning optræder hos over 30% af patienterne.

Man skal aldrig standse med behandlingen pludseligt, da det kan få anfaldene til at komme igen. Hvis man har dårlige nyrer, skal dosis være mindre, da stoffet udskilles uomdannet i urinen.

Hvis det gives sammen med fenytoin, vil koncentrationen af fenytoin i blodet falde. Andre virkninger er ikke påvist på andre stoffer.

Pga. påvirkningen af synsfeltet bruges det meget mindre end tidligere, og kun under regelmæssig kontrol af synsfeltet hver 6. måned hos øjenlægen.

Rivotril®

Dette medikament kan bruges til behandling af alle anfaldstyper. Det  kan også gives som indsprøjtning i en blodåre eller i endetarmen til standsning af langvarige krampeanfald eller status epileptikus.

Når behandlingen startes, er det meget vigtigt at dosis trappes op over 3 uger til fuld vedligeholdelsesdosis. Gør man ikke det, kommer der uvægerligt mange bivirkninger. For at undgå bivirkninger må man sædvanligvis også tage dette medikament  3‑4 gange dagligt. Hvis det gives sammen med andre antiepileptika, giver det også bi­virkninger. Man bør derfor altid prøve at give det alene.

Bivirkningerne er sløvhed, usikker gang, muskelslaphed, utydelig  tale og svimmelhed. Både hos børn og voksne kan man se rastløshed, irritation og dårligt humør, der minder om en depres­sion. Hos børn ses også ofte savlen.

Det er meget vigtigt, at patienten passer behandlingen nøje, da et pludseligt ophør kan udløse krampeanfald. Hvis patienten skal skiftes til et andet antiepileptikum, må Klonazepam aftrappes langsomt over adskillige uger.

Desværre ophører den antiepileptiske virkning hos ca. 20% efter 6-12 måneders behandling.

Apozepam®, Diazemuls®, Diazepam DAK, Stesolid®, Valium®

Disse medikamenter bruges til akut anfaldsbehandling, hvor man kan  give det som en vandig opløsning, der indsprøjtes i endetarmen. Endnu hurtigere virker det, hvis man sprøjter det direkte ind i en blodåre.

Stikpiller virker langsomt og bør kun bruges ved forebyggel­se af feber­kramper, hvor man har konstateret en temperaturstig­ning hos et barn med tendens til disse anfald.

Som tabletter har diazepam ingen antiepileptisk virkning i nor­male doser.

Frisium®

Dette medikament minder om klonazepam og virker også på mange  anfaldstyper. Det har en langsom nedbrydning, og man behøver derfor ofte kun at give een dosis i døgnet.

Hos ca. 50% ophører den antiepileptiske virkning efter nogle måneders behandling. Ved pludseligt ophør med behandling kan der komme abstinenssymptomer med krampeanfald.

Zarondan®

Dette medikament virker kun på myoklone anfald og absencer, bedst på barnealderens absencer. 

Det er altid nødvendigt at optrappe dosis over uger for at undgå bivirkninger. Medikamentet tages gerne i 3-4 doser hver dag, og helst umiddelbart efter et måltid.

Bivirkningerne er ofte fra mave-tarmkanalen med kvalme, nedsat appe­tit, mavesmerter og hikke. I sjældne tilfælde kan man se udvikling af forbigående sindssygdom (psykose), når anfaldene brat bringes under kontrol (forceret normalisering).

Sædvanligvis vil man først forsøge at behandle absencer med lamotrigin eller valproat. Over halvdelen af børn med absencer vil senere få krampean­fald. Lamotrigin og valproat forebygger udviklingen af kramper, hvad etosuximid ikke gør. Hvis man har svært ved at stoppe absencerne med val­proat, er det ofte en fordel at kombinere valproat‑behandlingen med etosuximid. Samtidig opnås ofte en nedsættelse af appetit­ten, hvilket kan være en fordel.

Difhydan®, Fenytoin DAK

Disse medikamenter, der har været i brug siden 1938, bruges især til  krampeanfald og simple og komplekse partielle anfald. Det kan som Pro-Epanutin gives i en blodåre ved ophobede anfald eller status epileptikus.

På grund af en kompliceret nedbrydning i leveren med mætningskinetik, kan det være vanskeligt at styre doseringen. Ofte må man regulere dosis med meget små mængder. Da det nedbrydes ret langsomt, kan man tit nøjes med at tage tablet­terne 1-2 gange i døgnet. 

Det er især bivirkningerne, der gør, at man er tilbageholdende med  dette medikament. De akutte bivirkninger ved for stor dosis er dobbeltsyn, svimmelhed med rykvise øjenbevægelser og usikker gang.  Ofte kommer der vækst af tandkødet, der meget let bløder og giver dårlig ånde. Tænder­ne kan blive løse og falde ud. Grundig tandbørstning og eventuel skylning af munden med klorhexidin kan bremse denne vækst af tandkødet.

Hos kvinder og børn ses ofte en øget hårvækst på ben og arme samt skægvækst, og ansigtstrækkene kan måske blive grove. Også hormonsystemet påvirkes af dette medikament, og det ser ud til at personer på fenytoin har flere infektioner end andre.

Ved langvarig behandling kommer der ofte nedsat evne til at koncentrere sig, forlænget reaktionstid, øget træthed med nedsat initiativ og energi. Ikke sjældent lægges tidligere hobbyer på hylden, noget som sker så langsomt, at patienten ikke selv mærker for­andringen. Først når man skifter til et nyere medikament, opdager patienten selv eller familien, hvordan det er at fungere normalt.

Fenytoin kan få P-pillernes virkning til at forsvinde. Antabus, Abalgin, Doloxene, sulfapræparater og cimetidin bremser nedbrydningen­ af feny-toin og kan derved give forgiftning med fenytoin, hvis de gives samtidigt.

Fenemal®

Dette medikament, der blev indført i begyndelsen af dette århundrede, er effektivt til behandling af abstinenskramper, simple partielle anfald og sekundært generaliserede krampeanfald, juvenil myoklon epilepsi,  og flere andre anfald af primært generaliseret type. Det virker dog  ikke på absencer.

Ved akut anfaldsbehandling virker det godt, når  det gives som indsprøjtning i en blodåre eller i en muskel. Man skal dog være opmærksom på, at patienten bringes over i en barbitursyrebedøvelse med risiko for nedsættelse af blodtryk og åndedræt.

Det nedbrydes meget langsomt. Halveringstiden er 90 timer. Voksne behøver derfor kun at tage det som  en enkelt  dosis i døgnet.

De hyppigste bivirkninger er træthed, sløvhed og depression. Hos børn og gamle kan det virke modsat med rastløshed og irritation. P-pillesvigt er mest almindelig ved fenobarbitalbehandling.